Sources : The future of cystic fibrosis care: a global perspective
Publié: September 27, 2019
https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30337-6
Article complet et illustrations disponible dans le SVB 2020
Résumé
Les six dernières décennies ont vu des améliorations remarquables dans les résultats de santé des personnes atteintes de fibrose kystique, qui était autrefois une maladie mortelle pour les nourrissons et les jeunes enfants. Cependant, bien que l’espérance de vie des personnes atteintes de fibrose kystique ait considérablement augmenté, la maladie continue à limiter la survie et la qualité de vie, et entraîne pour eux et leur famille une lourde charge de soins. En outre, des études épidémiologiques menées au cours des deux dernières décennies ont montré que la fibrose kystique est plus fréquente qu’on ne le pensait auparavant dans les populations d’origine non européenne, et la maladie est maintenant reconnue dans de nombreuses régions du monde. La Commission de médecine respiratoire du Lancet sur l’avenir des soins de la fibrose kystique a été créée à une époque de grandes évolutions dans les soins cliniques des personnes atteintes de la maladie, avec une population croissante de patients adultes, des tests génétiques à grande échelle appuyant le diagnostic de la fibrose kystique et le développement de thérapies ciblant les défauts du régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), qui sont susceptibles d’affecter la trajectoire naturelle de la maladie.
L’objectif de la Commission était de porter à l’attention des patients, des professionnels de la santé, des chercheurs, des bailleurs de fonds, des prestataires de services et des décideurs politiques les différents défis liés à l’évolution des soins de la fibrose kystique et les possibilités de progrès, en fournissant un schéma directeur pour l’avenir des soins de la fibrose kystique.
La découverte du gène CFTR à la fin des années 1980 a déclenché une vague de recherches fondamentales qui ont permis de mieux comprendre la physiopathologie et les relations génotype-phénotype de cette maladie cliniquement variable. Jusqu’à récemment, les traitements offerts ne pouvaient que contrôler les symptômes et limiter les complications de la fibrose kystique, mais les progrès réalisés dans les thérapies modulatrices de la CFTR pour traiter le défaut fondamental de la fibrose kystique ont été remarquables et le domaine évolue rapidement. Cependant, les modulateurs de CFTR dont l’utilisation a été approuvée jusqu’à présent sont très coûteux, ce qui a suscité des questions sur l’accessibilité financière des nouveaux traitements et a permis de souligner l’écart considérable entre les pays à revenu élevé et les pays à revenu faible et moyen (PRFM) en ce qui concerne les résultats pour la santé des patients atteints de fibrose kystique.
Les progrès en matière de soins cliniques ont été multiples et comprennent un diagnostic plus précoce grâce à la mise en oeuvre de programmes de dépistage chez les nouveau-nés, une thérapie formalisée de dégagement des voies aériennes et une réduction de la malnutrition grâce à l’utilisation d’un remplacement efficace des enzymes pancréatiques et d’un régime alimentaire riche en énergie et en protéines. Les soins en centre sont devenus la norme dans les pays à revenu élevé, permettant aux patients de bénéficier des compétences des membres experts des équipes multidisciplinaires.
Les interventions pharmacologiques visant à traiter les manifestations respiratoires comprennent désormais des médicaments qui ciblent le mucus des voies respiratoires et l’hydratation liquide de la surface des voies respiratoires, ainsi que des thérapies antimicrobiennes telles que le traitement d’éradication des antibiotiques dans les infections de stade précoce et les protocoles de thérapie d’entretien des infections chroniques. Malgré la récente percée des modulateurs CFTR pour la fibrose kystique, le développement de nouvelles thérapies mucolytiques, anti-inflammatoires et anti-infectieuses restera probablement important, en particulier pour les patients à des stades plus avancés
de la maladie pulmonaire.
À mesure que l’âge médian des patients atteints de fibrose kystique augmente, avec une croissance rapide de la population des adultes vivant avec la maladie, les complications de la fibrose kystique deviennent de plus en plus fréquentes. Des mesures doivent être prises pour s’assurer qu’un nombre suffisant de professionnels hautement qualifiés sont présents dans les centres de fibrose kystique pour répondre aux besoins des patients vieillissants, et de nouvelles technologies doivent être adoptées pour soutenir la communication entre les patients et les prestataires de soins de santé.
En examinant l’avenir des soins de la fibrose kystique, la Commission s’est concentrée sur cinq domaines clés, qui sont abordés dans ce rapport : l’évolution de l’épidémiologie de la fibrose kystique (section 1) ; les défis futurs des soins cliniques et de leur prestation (section 2) ; la mise en place de soins de la fibrose kystique mondialement (section 3) ; les nouvelles thérapies (section 4) ; et l’engagement des patients (section 5).
Dans le panel 1, nous résumons les messages clés de la Commission. Les défis rencontrés par toutes les parties prenantes dans la mise en place et le développement des soins de la fibrose kystique à l’échelle internationale sont considérables, mais il existe de nombreuses possibilités d’améliorer les soins et les résultats pour la santé des patients dans les pays où des programmes de soins de la fibrose kystique sont en place et dans les PRFM où des soins multidisciplinaires intégrés ne sont pas offerts et où les ressources font actuellement défaut. Un effort concerté est nécessaire pour garantir que tous les patients atteints de fibrose kystique aient accès à des soins de santé de haute qualité à l’avenir.
Introduction
Depuis sa description initiale en 1938, des progrès substantiels dans notre compréhension de la cause et des mécanismes sous-jacents de la fibrose kystique ont permis de la faire passer d’une maladie de la petite enfance mortelle à une maladie dont l’âge médian de survie est (et dans certaines populations dépasse) 50 ans. La reconnaissance de l’augmentation de la teneur en sel de la sueur chez les personnes atteintes de fibrose kystique par di Sant’Agnese et ses collègues au début des années 90 a permis de mettre au point une nouvelle méthode d’analyse de la sueur. Le gène responsable de la fibrose kystique, un trouble autosomique récessif, a été découvert en 1989 grâce à un effort concerté des équipes dirigées par Tsui, Riordan et Collins, avec l’identification ultérieure de son produit protéique, appelé régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Le CFTR est responsable du transport des ions chlorure à travers les membranes apicales des cellules épithéliales des tissus des voies respiratoires, de l’intestin, du pancréas, des reins, des glandes sudoripares et de l’appareil reproducteur masculin. On sait maintenant que cette protéine a des fonctions supplémentaires, comme la sécrétion de bicarbonate, qui régule le pH du liquide de surface des voies respiratoires, et l’inhibition du canal sodique épithélial (ENaC), qui joue un rôle important dans l’hydratation des sécrétions et des mucines.
Plus de 2000 variantes du gène CFTR ont été décrites à ce jour, bien que les conséquences fonctionnelles n’aient pas été définies pour toutes ces variantes. Lorsque les conséquences fonctionnelles sont connues,
les variantes peuvent être divisées en différentes classes fonctionnelles. Les variantes de classe I, II et III
(dans la terminologie héritée, les mutations) sont associées à peu ou pas de fonction CFTR et sont donc liées à un phénotype plus grave, notamment l’insuffisance du pancréas exocrine ; les variantes de classe IV et V ont une fonction CFTR résiduelle, qui est souvent associée à une fonction pancréatique exocrine préservée au début de la vie. Dans l’ensemble, le dysfonctionnement de la CFTR est à l’origine d’un spectre de maladies, avec un nombre variable d’organes impliqués et une gravité variable de la maladie. Par exemple, les maladies du pancréas, du foie et des poumons peuvent être présentes de la naissance à l’âge de 5 ans, alors que l’absence bilatérale congénitale des canaux déférents
dans l’appareil reproducteur masculin peut parfois être la seule caractéristique notable de la fibrose kystique chez un adulte. En outre, les manifestations phénotypiques varient considérablement, même chez les personnes présentant des variantes graves de la CFTR, ce qui souligne le rôle d’autres facteurs, tels que les déclencheurs environnementaux et les gènes modificateurs, dans la définition de la gravité de la maladie.
Le phénotype de la fibrose kystique est caractérisé par une maladie pulmonaire (bronchectasie avec infection et inflammation persistantes des voies respiratoires), une insuffisance pancréatique exocrine associée à une malabsorption des nutriments contribuant à la dénutrition, un retard de croissance, des manifestations hépatiques et biliaires et l’infertilité masculine (panel 2). Les soins factuels aux personnes atteintes de fibrose kystique sont coordonnés par des équipes de soins multidisciplinaires et les thérapies de la fibrose kystique se sont développées rapidement au cours des trois dernières décennies. La santé des enfants atteints de fibrose kystique continue de s’améliorer, avec une augmentation de la fonction pulmonaire et de la croissance au moment où les patients passent des soins pédiatriques aux soins pour adultes, et une réduction de la fréquence des infections chroniques, en particulier Pseudomonas aeruginosa. L’amélioration progressive de la survie des patients atteints de fibrose kystique au cours des cinq dernières décennies a conduit à une augmentation spectaculaire du nombre d’adultes survivants. En conséquence, le nombre de centres de soins pour la fibrose kystique a rapidement augmenté.
Malgré ces améliorations, la morbidité associée à la fibrose kystique est toujours dominée par des infections respiratoires récurrentes (souvent multirésistantes), entraînant à terme la destruction des poumons et l’insuffisance respiratoire. L’émergence de complications de la fibrose kystique (panel 2), notamment le diabète lié à la fibrose kystique, la maladie osseuse métabolique, la malignité gastro-intestinale et les comorbidités, y compris l’augmentation des troubles mentaux (dépression et anxiété), ont nécessité le développement d’une expertise spécifique dans les soins cliniques des patients atteints de la maladie.
Bien que les soins structurés dans des centres spécialisés et l’amélioration des stratégies de traitement des manifestations de la maladie aient été les principaux moteurs de l’amélioration des résultats chez les patients, au cours des 15 dernières années, une filière thérapeutique a été mise en place dans le but de développer des traitements sûrs et efficaces qui ciblent le défaut de base de la fibrose kystique (protéine CFTR dysfonctionnelle). Le premier médicament réussi —
Ivacaftor, un potentialisateur de la fonction CFTR qui augmente la probabilité d’ouverture du canal CFTR — a été associé à un bénéfice clinique remarquable chez les patients présentant une expression résiduelle de CFTR à la surface des cellules mais une probabilité d’ouverture réduite. Des améliorations de la fonction pulmonaire, de l’état nutritionnel et de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), ainsi qu’une fréquence plus faible d’exacerbations respiratoires ont été signalées chez les participants recevant le placebo. Par la suite, il a été démontré que les combinaisons de potentialisateurs et de correcteurs de la CFTR qui s’attaquent au défaut de trafic associé à la variante la plus courante, p.Phe508del (également connue sous le nom de F508del), ont un effet positif sur les résultats cliniques et on s’approche rapidement du moment où plus de 90 % de la population mondiale actuelle atteinte de fibrose kystique pourra bénéficier de ces thérapies.
Toutefois, l’accès à ces médicaments varie considérablement d’un pays à l’autre, ce qui pourrait encore aggraver l’écart existant entre les résultats obtenus par les patients dans les différentes régions du monde.
À une époque où les développements thérapeutiques sont très rapides, où les tests de diagnostic génétique progressent et où la population de patients adultes atteints de fibrose kystique augmente considérablement, en particulier dans les pays développés — avec une augmentation spectaculaire de la survie médiane des personnes atteintes —, il semble approprié de faire le point sur les progrès réalisés dans ce domaine, de mettre en évidence les besoins non satisfaits des patients dans les régions développées et en développement et d’envisager ce à quoi pourraient ressembler
les soins de la fibrose kystique à l’avenir. Ce document de la Commission de la médecine respiratoire du Lancet (Lancet Respiratory Medicine Commission) vise à attirer l’attention des patients, des professionnels de la santé, des chercheurs, des bailleurs de fonds, des prestataires de services et des décideurs politiques sur les divers défis associés au paysage changeant des soins de la fibrose kystique et sur les possibilités de progrès. Un effort concerté est nécessaire pour tirer pleinement parti de ces possibilités, afin d’améliorer les résultats pour la santé des personnes atteintes de
fibrose kystique dans le monde entier.
Conclusion
Au cours des dernières décennies, nous avons assisté à des progrès majeurs dans les approches de diagnostic et de traitement précoces des personnes atteintes de fibrose kystique. Ces progrès comprennent, entre autres, la reconnaissance généralisée du syndrome de Nimègue (NBS), une meilleure compréhension de l’importance d’équipes de soins multidisciplinaires hautement qualifiées et une meilleure définition des stratégies optimales de traitement et de gestion des principales manifestations de la fibrose kystique.
Tous ces aspects des soins de santé ont entraîné des changements dans la population mondiale des personnes
atteintes de fibrose kystique et de celles souffrant d’un dysfonctionnement du CFTR.
Avec l’évolution du spectre de la fibrose kystique, de nouveaux défis sont apparus. De nombreux patients présentent aujourd’hui un phénotype plus léger que dans les décennies précédentes, et trouver le bon équilibre entre la mise en oeuvre des thérapies nécessaires et la charge du traitement est devenu une priorité croissante dans les soins cliniques. Les progrès des technologies génétiques ont facilité l’annotation des variantes comme potentiellement pathogènes, le
nombre de ces variantes augmentant rapidement avec le temps, mais les tests génétiques ont permis d’identifier plus facilement les individus présentant peu de manifestations phénotypiques, pour lesquels le risque de progression de la maladie, et donc l’avantage d’un diagnostic, n’est pas encore bien défini. Malgré la grande disponibilité des technologies de séquençage du génome, les tests fonctionnels visant à définir l’étendue du dysfonctionnement de la CFTR doivent
encore être largement appliqués dans un cadre clinique et nécessitent une validation supplémentaire. La manière dont les chercheurs utiliseront ces différentes méthodes à l’avenir ne concerne pas seulement les pays où la fibrose kystique est traditionnellement diagnostiquée, mais aussi les PRFM où l’accès aux installations offrant des tests fonctionnels tels que le test du chlorure de sueur est actuellement limité.
Les nouveaux médicaments qui ciblent le défaut de base de la fibrose kystique ont donné de l’espoir aux patients, et les progrès dans le développement de médicaments ont été substantiels au cours de la dernière décennie. Cependant, ces médicaments ont un coût économique élevé, qui est principalement dû aux coûts associés au développement des médicaments plutôt qu’aux coûts de production. La façon dont les personnes atteintes de fibrose kystique et leurs défenseurs réagissent aux décisions de financement des systèmes de santé — la disponibilité des composés actuels variant déjà considérablement, même entre les pays développés — pourrait avoir un impact sur la disponibilité de nouveaux traitements à l’avenir, non seulement pour la fibrose kystique, mais aussi pour d’autres maladies rares.
De nouveaux types de partenariat entre les entreprises pharmaceutiques et les organismes de remboursement pourraient être nécessaires, et des solutions innovantes pourraient être requises pour les PRFM, afin de garantir que les patients du monde entier aient accès à des thérapies efficaces et que le fossé entre ceux qui bénéficient d’une thérapie
et ceux qui n’en bénéficient pas ne se creuse pas davantage.
Avec les progrès continus, la fibrose kystique est passée d’une maladie essentiellement pédiatrique à une maladie qui donne la chance à plusieurs patients qui en sont atteints d’accéder au début de l’âge adulte en maintenant un bon niveau de santé (bien qu’au prix de traitements continus et souvent intenses). Comme la mortalité précoce devient moins fréquente, les soins pour les patients âgés atteints de fibrose kystique ne seront plus rares, et ces soins pourraient nécessiter une nouvelle génération de prestataires de soins de santé ayant une formation spécifique et des compétences générales pour gérer les complications émergentes de la fibrose kystique à un âge plus avancé. La population adulte croissante pourrait également exiger des prestataires de soins de santé qu’ils reconsidèrent les éléments des soins qui doivent être dispensés directement par l’équipe multidisciplinaire des centres de fibrose kystique et ceux qui peuvent être entrepris à distance grâce aux nouvelles technologies pour surveiller le bien-être des patients.
Nous vivons une époque passionnante pour la fibrose kystique, une maladie qui est souvent considérée comme un modèle en ce qui a trait aux soins et un modèle de progrès dans le développement de thérapies ciblées pour les maladies génétiques. Les progrès en matière de santé s’accompagnent de nouvelles opportunités et de nouveaux défis, et la communauté FK doit maintenant s’y préparer afin que les professionnels de la santé, travaillant au sein d’équipes multidisciplinaires hautement qualifiées, puissent continuer à fournir des soins exceptionnels aux personnes atteintes de cette maladie aux multiples facettes dans le futur.
