COVID-19 rencontre la fibrose kystique, pour le meilleur ou pour le pire ?

Sources : COVID-19 meets Cystic Fibrosis: for better or worse?
Genes Immun 21, 260–262 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41435-020-0103-y

Article complet et illustrations disponibles dans le SVB 2020

Résumé
La fibrose kystique (FK) est l’une des affections récessives autosomiques limitant la vie les plus courantes chez les personnes caucasiennes. Le défaut de la protéine régulatrice de la conductance transmembranaire (CFTR) qui en résulte entraîne une sécrétion défectueuse de chlorure et de bicarbonate, ainsi qu’une dysrégulation des canaux sodiques épithéliaux (ENaC). Ces changements entraînent une mauvaise clairance mucociliaire, une réduction de la surface liquide des voies respiratoires et une réponse pro-inflammatoire exagérée, en partie causée par l’infection.


Dans ce bref article, nous explorons le chevauchement de la physiopathologie de la FK et de l’infection par la COVID-19 et nous examinons comment la compréhension de l’interaction entre ces deux maladies peut éclairer les futurs traitements.
L’infection par la COVID-19 (SRAS-CoV-2) déclenche une tempête de cytokine, une septicémie et un syndrome de détresse respiratoire aiguë potentiellement mortel. Les patients atteints de fibrose kystique (FK) manifestent également un dysfonctionnement des cytokines et une hyper-inflammation qui chevauche la pathophysiologie de la COVID-19. Intuitivement, on pourrait conclure que les patients atteints de FK infectés par la COVID-19 seraient à haut risque de développer des symptômes graves de la maladie. En conséquence, les services de santé ont réagi par des politiques de protection ou de cocooning. Une expérience mendélienne randomisée est effectivement en cours, en temps réel, dans le cadre de laquelle des patients possédant deux copies mutantes du gène CFTR sont exposés à un nouveau virus. Si les virus respiratoires, tels que les rhinovirus et la grippe, sont associés à une augmentation des exacerbations pulmonaires, la morbidité et la mortalité dues à l’infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont plus faibles que prévu chez les enfants atteints de FK. Lors d’une précédente épidémie de VRS, on a constaté que relativement peu de patients atteints de FK tombaient gravement malades.
Par exemple, à une époque où tant de bébés dépérissaient au point qu’une unité régionale de soins intensifs a dépassé sa capacité de ventilation pour les enfants, pas un seul enfant atteint de FK n’a été incommodé par le virus (observations personnelles AM sur deux décennies). Le peu de patients atteints de FK dans la cohorte VRS pourrait s’expliquer par la récente proposition selon laquelle le VRS aurait besoin d’une voie autophagique intacte pour se répliquer, ainsi que par la découverte de la dérégulation de l’autophagie dans les cellules FK. Il existe certaines spéculations selon lesquelles l’induction de l’autophagie, qui est accrue dans la FK, pourrait contrecarrer l’infection par la COVID-19, bien que les données restent limitées.


À l’inverse, il existe des raisons théoriques solides pour lesquelles on pourrait s’attendre à ce que la FK accentue plutôt qu’elle n’atténue l’impact de l’infection par la COVID-19. Les mutations CFTR perturbent le métabolisme cellulaire et exagèrent les effets pulmonaires et systémiques de l’infection par la COVID-19.
Les mutations CFTR perturbent le métabolisme cellulaire et exagèrent les réponses inflammatoires pulmonaires, avec une dérégulation de l’assemblage du complexe multiprotéique de l’inflammasome NLRP3 qui traite les cytokines pro-inflammatoires. Le virus du SRAS-CoV-2 pénètre dans les cellules hôtes en utilisant une protéine de pointe pour se lier à la protéine de la membrane cellulaire, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). L’entrée dans la cellule, par l’intermédiaire de l’ECA2, est facilitée par l’enzyme furine, ce qui fait de ces deux facteurs des acteurs essentiels de l’infection. L’ECA2 possède un site potentiellement activé par la furine, qui convertit et active les glycoprotéines de surface virales et régule également l’ENaC. L’activation de la furine, qui est augmentée dans la FK, ainsi que les dommages cellulaires induits par les viroporines, pourraient être à l’origine d’une régulation à la hausse de la NLRP3 et d’une inflammation. Nous sommes nombreux à avoir signalé que l’inflammasome NLRP3 est anormal dans les cellules FK.

Le rôle de la furine dans la pathogenèse virale a récemment été examiné et les auteurs déclarent que « la pathogénie de certains COV a été précédemment liée à la présence d’un site de clivage de type furine dans la séquence de la protéine S». Par exemple, l’insertion d’un site de clivage similaire dans la protéine S du virus de la bronchite infectieuse (IBV) entraîne une pathogénicité plus élevée, des symptômes neuronaux prononcés et un neurotropisme chez les poulets infectés.
Il est donc tout à fait plausible que l’activité de la furine soit un facteur clé dans les infections à la COVID-19 et il sera important de tester les inhibiteurs de la furine en tant qu’agents thérapeutiques dans les études futures. Le virus du SRAS-CoV-2 imiterait l’activation protéolytique de l’ENaC, un canal ionique qui est considérablement régulé à la hausse dans la FK, où il entraîne l’inflammation et est essentiel à l’homéostasie liquide de la surface des voies aériennes.


Il existe encore peu de données sur la réaction de la FK à l’infection par la COVID-19, bien que des informations préliminaires suggèrent que l’évolution de la maladie pourrait être plus douce que prévu. Sur le plan mondial, en se basant sur une population d’environ 100 000 patients, il y a eu plus d’une centaine de cas d’infection par la COVID-19 chez les personnes atteintes de FK, dont environ 90 % présentaient relativement peu de symptômes et de complications. Bien que les chiffres et les résultats puissent simplement refléter une protection efficace, il est très probable que certaines régions, comme l’État de New York et le nord de l’Italie, auraient signalé un nombre important de décès par FK-COVID-19 si les patients y avaient été très sensibles.
Si d’autres expériences cliniques indiquent que l’évolution de l’infection par la COVID-19 chez les patients atteints de FK est plus légère que prévu, on pourrait alors proposer que l’effet protecteur relatif associé à la FK puisse provenir des processus cellulaires affectés par la FK liés au traitement viral, notamment l’autophagie, la mitophagie, la fonction endosomale et le métabolisme cellulaire, qui peuvent tous être cooptés par la COVID-19 pour la réplication virale.

Nous émettons l’hypothèse que le traitement par modulateur CFTR pourrait également conférer un avantage supplémentaire aux patients souffrant de graves problèmes respiratoires dus à une infection par la COVID-19.Par exemple, la thérapie modulatrice CFTR administrée aux personnes atteintes de FK aide à restaurer la fonction cellulaire, augmente l’hydratation des voies respiratoires, réduit le stress oxydatif et régule l’activation de l’inflammasome NLRP3. L’influence de la CFTR dans les maladies respiratoires autres que la FK est intrigante et relativement mal comprise. Des rapports récents ont démontré qu’un dysfonctionnement de la CFTR acquise se produit chez les fumeurs, et que la réduction aiguë de la fonction CFTR due à l’extrait de fumée de cigarette peut être réversible par un potentialisateur de la CFTR in vitro. Les porteurs de la mutation Phe508del (de loin la plus courante), trouvée chez plus de 70 % des patients, ont également été désignés comme ayant un risque accru de développer une bronchite chronique et une bronchectasie.

Le rôle de la CFTR dans la COVID-19 doit être précisé chez les patients non atteints de FK. Dans un modèle de grippe, le correcteur CFTR, lumacaftor, s’est révélé capable d’inverser in vitro la régulation négative de la CFTR et de l’ENaC à la suite d’une infection virale et de restaurer le liquide de surface des voies aériennes.
La CFTR et l’ENaC ont toutes deux étés proposées comme sites de clivage théoriques pour l’enzyme protéinase 3CLpro du coronavirus, qui contrôle la réplication virale. La protéase transmembranaire à sérine 2 (TMPRSS2), qui peut faciliter l’entrée du virus dans la cellule hôte cible, réduit également l’activité de l’ENaC dans l’épithélium des voies respiratoires. Les résultats obtenus chez les personnes atteintes de FK peuvent fournir des indices sur la façon dont ces facteurs interagissent dans le monde réel.


L’importance clinique de la caractérisation des effets de l’infection par la COVID-19 chez les patients atteints de FK et la compréhension des éventuels effets protecteurs sous-jacents pourraient faire la lumière sur de nouvelles cibles et de nouvelles approches en matière de thérapie antivirale. Nous suggérons que les essais cliniques des médicaments modernes contre la FK soient explorés chez les personnes infectées par ce nouveau virus. En pratique, un essai pragmatique est déjà en cours, dont l’issue dépendra de la réponse à la COVID-19 chez les patients qui reçoivent ou non des combinaisons de médicaments modernes contre la FK, et nous invitons également tous les responsables des registres de la FK à collecter de telles données de cas-témoins afin d’éclairer les études futures.

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Caroline Meyer
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