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La recherche en fibrose kystique en 2015

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Par Dr André Cantin, pneumologue
Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke
Extrait du SVB 2016

Le 29e congrès annuel nord-américain de la fibrose kystique a eu lieu en octobre 2015 à Phoenix en Arizona. Ce fut l’occasion pour de nombreux scientifiques et cliniciens à travers le monde de partager leurs découvertes et d’établir de nouvelles collaborations pour l’avancement des recherches en sciences fondamentales et en applications cliniques. Un des thèmes majeurs qui est ressorti de ce congrès est l’accentuation des collaborations en recherche clinique avec des personnes atteintes de fibrose kystique. Il s’avère que la fibrose kystique est une maladie particulièrement variable, tant sur le plan de son expression clinique que sur la composition des anomalies génétiques. Or, les nouveaux médicaments développés pour la fibrose kystique sont spécifiques à des mutations particulières ce qui oblige la communauté internationale à établir des collaborations afin d’accélérer la découverte de nouveaux produits efficaces adaptés à la particularité génétique de chaque individu (la médecine personnalisée).

La découverte ayant le plus d’impact clinique en 2015 fut celle des données cliniques en lien avec la correction partielle du défaut du CFTR chez la population ayant deux mutations F508d, soit le défaut le plus fréquent qui touche 50 % des personnes atteintes de fibrose kystique en Amérique du Nord (Figure 1). Une combinaison de deux médicaments, le Lumacaftor et l’Ivacaftor, connu sous le nom commercial d’Orkambi, est disponible sur le marché américain. Ce nouveau médicament permet aux deux molécules chimiques de travailler en synergie alors que le Lumacaftor favorise la progression de la protéine anormale vers la membrane cellulaire et l’Ivacaftor (Kalydeco) active l’ouverture du CFTR une fois que cette protéine est située dans la membrane. Les recherches cliniques impliquant plus de mille patients sur une période de 24 semaines ont démontré une amélioration modeste, mais significative du test de la sueur ainsi que plusieurs paramètres cliniquement pertinents tels que la fonction respiratoire, le gain pondéral et une diminution d’environ 50 % du nombre d’exacerbations respiratoires. Cette dernière donnée est particulièrement pertinente en clinique car on sait que le nombre d’exacerbations respiratoires est fortement associé à la vitesse du déclin de la capacité respiratoire. Les effets indésirables de l’Orkambi sont relativement peu marqués et de façon intéressante, un des effets indésirables médicamenteux comprend des changements dans les habitudes intestinales alors que des patients qui étaient auparavant constipés rapportent des selles plus fréquentes et se plaignent parfois de diarrhée. Cet effet indésirable médicamenteux pourrait être directement relié à une correction partielle du défaut du transport du chlorure dans l’intestin. L’expérience clinique de tous les jours avec ce nouveau médicament est très limitée étant donné qu’il n’est pas encore approuvé dans d’autres pays que les États-Unis  et que le médicament est sur le marché américain depuis seulement quelques mois. Les données préliminaires suggèrent que son efficacité clinique est quand même perceptible par les utilisateurs.

Trois grands défis persistent au sujet de ce nouveau médicament pour traiter les patients porteurs de deux mutations F508d. Premièrement, l’efficacité moléculaire du médicament est encore très limitée si on se fie à la correction du test à la sueur qui n’est que de 11 %. Une correction de 50 % et plus serait souhaitable afin de renverser la majorité des symptômes et des manifestations cliniques de la fibrose kystique. Deuxièmement, avant que le médicament puisse être prescrit, il doit être approuvé par les instances gouvernementales de réglementation des médicaments telles que Santé Canada. L’évaluation faite avant l’approbation d’un nouveau médicament comprend une analyse des bienfaits par rapport aux effets indésirables médicamenteux. Santé Canada étudie présentement  ce dossier en vue de se prononcer sur l’approbation éventuelle de l’Orkambi au Canada. Le troisième défi, et non le moindre, est de faire rembourser le coût élevé du médicament aux personnes et aux familles aux prises avec la fibrose kystique. À USD$710 par jour aux États-Unis (selon The Associated Press – novembre 2015), Orkambi n’est pas donné. Tout nouveau médicament développé pour une maladie rare induit des coûts très élevés, car le montant de l’investissement nécessaire pour amener de nouvelles molécules sur le marché reste le même peu importe la fréquence de la maladie pour laquelle le médicament est développé. Par contre, le bassin de personnes atteintes de la maladie rare étant par définition très restreint, les compagnies ayant investi dans le développement d’une molécule spécifique pour cette maladie doivent récupérer les coûts de cet investissement en prévoyant qu’il n’y aura pas de volumes de ventes comparables à ceux de produits développés pour des conditions fréquentes telles que l’hypertension artérielle ou l’hypercholestérolémie. Il s’agit d’un défi non seulement pour les familles qui sont aux prises avec la fibrose kystique, mais pour tous les individus de la société. Nous devons faire preuve de solidarité sociale dans un cadre financier soutenable, car nous sommes tous susceptibles un jour ou l’autre d’être traité pour une maladie rare.

L’efficacité des nouveaux médicaments visant à traiter le défaut de base en fibrose kystique reste sous-optimale et plusieurs travaux de recherche clinique sont en cours afin d’évaluer de nouvelles molécules ce qui est particulièrement vrai pour les personnes homozygotes (deux mutations identiques) pour la mutation F508d. Deux grandes études internationales sont en cours afin d’étudier une nouvelle génération de molécules améliorées qui pourraient s’avérer meilleures que l’Orkambi. De plus, il y a des recherches internationales en cours pour étudier l’Ataluren chez les personnes atteintes de fibrose kystique avec une mutation de classe I, soit une mutation qui bloque prématurément la transcription du gène encodant la protéine CFTR.

Plusieurs projets d’intervention nutritionnelle sont en cours. Le lien entre le défaut nutritionnel et l’inflammation excessive chez les patients porteurs de fibrose kystique est de plus en plus reconnu. Il existe une déficience de certains acides gras essentiels dans les membranes de personnes atteintes de fibrose kystique et la déficience de ces acides gras essentiels dont font partie certaines huiles oméga-3 pourrait être un facteur favorisant l’inflammation. Des recherches cliniques pour rétablir un profil lipidique membranaire favorable et ainsi, contrer l’inflammation causée par la fibrose kystique sont en développement à Montréal, à Sherbrooke et ailleurs dans le monde. Si la participation à un projet de recherche clinique vous intéresse, vous êtes encouragés à en discuter avec votre directeur de clinique ou avec le personnel de votre clinique de fibrose kystique. Ces professionnels sont très au courant des différents programmes de recherche.

Enfin, l’ensemble des participants au congrès nord-américain de fibrose kystique a pu bénéficier d’une session plénière portant entièrement sur le bien-être psychologique, la dépression et l’anxiété associés à la fibrose kystique. Ces éléments qui auparavant n’étaient que rarement discutés sont maintenant devenus des thèmes prioritaires des scientifiques et des cliniciens associés aux différentes cliniques de fibrose kystique à travers le monde. Il est reconnu que cet aspect parfois négligé est particulièrement important dans l’ensemble des soins offerts dans les cliniques de fibrose kystique.

En résumé, le congrès international de fibrose kystique nord-américain a été l’un de ceux qui ont divulgué la plus grande quantité d’informations nouvelles pouvant permettre aux professionnels de la santé d’espérer changer véritablement le cours de la maladie chez les patients atteints de la fibrose kystique. Nous sommes tous repartis de Phoenix enthousiastes, mais  réalistes, tout en reconnaissant la quantité importante de travail qu’il nous reste à faire avant de voir ces promesses se traduire par une amélioration de la qualité de vie pour chacun des individus dans toutes nos cliniques de fibrose kystique.

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